14 15
Evaluación de bioisósteros de la doxorrubicina en la
estabilidad de complejos ligando-parp1, cdk2 y αpi3k
Guaillazaca.
14 15
Evaluaon of doxorubicin bioisosteres on the stability of ligand-parp1, cdk2, and
αpi3k complexes
Escuela Superior Politécnica de Chimborazo, Facultad de Ciencias, Riobamba, Chimborazo, Ecuador.
guaillazaca.elian@gmail.com
Este estudio se centró en la evaluación de bioisósteros de la doxorrubicina y su impacto en la estabilidad de complejos ligando-
proteínas, especícamente PARP1, CDK2 y αPI3K. Se ulizó un enfoque computacional para invesgar estas interacciones
de acoplamiento molecular. Este estudio busca comprender cómo los bioisósteros pueden ofrecer interacciones más
estables con las proteínas responsables del cáncer, aumentando así la efecvidad del tratamiento. La metodología ulizada
involucró la generación de bioisósteros potenciales a parr de la doxorrubicina para posteriormente realizar el análisis del
acoplamiento molecular entre los complejo-ligando. Por lo tanto, se valoró la anidad y estabilidad de estos bioisósteros
mediante técnicas de acoplamiento molecular. Los resultados obtenidos mostraron que los complejos bioisostéricos
generados presentaron interacciones signicavamente más estables con las proteínas en comparación con la doxorrubicina
original. En parcular, los bioisósteros B5 y B4 mostraron una mejor interacción, con energías de anidad de -11,62 y -8,29
kcal/mol respecvamente para la proteína PARP1 y CDK2, lo que sugiere que podrían ser candidatos prometedores para el
desarrollo de nuevos tratamientos. La opmización de estos compuestos podría contribuir signicavamente al desarrollo de
terapias más efecvas y menos tóxicas para el tratamiento del cáncer de mama.
Palabras claves: PARP1, αPI3K, CDK2, Acoplamiento Molecular, Bioisósteros, Diseño de Nuevos Farmacos.
This study focused on the evaluaon of doxorubicin bioisosteres and their impact on the stability of ligand-protein complexes,
specically PARP1, CDK2, and αPI3K. A computaonal approach was used to invesgate these molecular docking interacons.
The aim of this study is to understand how bioisosteres can oer more stable interacons with cancer-related proteins, thereby
increasing treatment eecveness. The methodology involved generang potenal bioisosteres from doxorubicin and then
performing molecular docking analysis between ligand complexes. Therefore, the anity and stability of these bioisosteres
were evaluated using molecular docking techniques. The results obtained showed that the bioisosteric complexes generated
presented signicantly more stable interacons with the proteins compared to the original doxorubicin. In parcular,
bioisosteres B5 and B4 showed beer interacon, with binding energies of -11,62 and -8,29 kcal/mol, respecvely, for the
PARP1 and CDK2 proteins, suggesng that they could be promising candidates for the development of new treatments. The
opmizaon of these compounds could signicantly contribute to the development of more eecve and less toxic therapies
for the treatment of breast cancer.
Keywords: PARP1, αPI3K, CDK2, Molecular Docking, Bioisosteres, Design of new drugs.
RESUMEN
ABSTRACT
EVALUACIÓN DE BIOISÓSTEROS DE LA DOXORRUBICINA EN LA
ESTABILIDAD DE COMPLEJOS LIGANDO-PARP1, CDK2 Y αPI3K
ISSN 2477-9105
Número 33 Vol.1 (2025)
Fecha de recepción: 31-08-2024 / Fecha de aceptación: 10-01-2025 / Fecha de Publicación: 10-02-2025
DOI: hps://doi.org/10.47187/perf.v1i33.312
iD Elian Guaillazaca Gonzalez
16 17
ISSN 2477-9105
Número 33 Vol.1 (2025)
El cáncer es un problema a nivel mundial en
el sector público debido a que representa la
segunda causa de muerte. Dicha enfermedad se
debe a la mulplicación sin control en las células,
logrando así una invasión en los disntos tejidos
del cuerpo, pero a pesar de ser una enfermedad
crónica degenerava se puede curar con un
tratamiento temprano (1).
Dentro de este grupo de enfermedades existe
la afección en el cáncer de mama el cual se
enfocará esta invesgación, el mismo que es la
segunda causa de muerte dentro de este grupo
solo superada por el cáncer de piel (3). Como
podemos observar en la Figura 1 también es la
afección que lidera con el número de pacientes
en ambos géneros por lo que es necesario
enfocar estudios que mejoren esta estadísca.
La aplicación clínica enfocada en el cáncer
de mama consiste en la combinación de
anneoplásicos, que básicamente son pos de
fármacos empleados para combar diferentes
pos de cáncer, pero por lo general se usan en
este po de afecciones (4). Estos medicamentos
anneoplásicos son administrados en ciclos
siguiendo un intervalo de empo determinado,
esto va a depender del estadio de enfermedad
y sobre las especicaciones del tumor (5).
Según Macas Victoria (6), existen alternavas
de combinaciones para el tratamiento del
cáncer de mama y las que se usan más son:
Ciclofosfamida, metrotrexato y 5-uorouracilo
(CMF); Doxorrubicina, Ciclofosfamida (AC);
Docetaxel, Ciclofosfamida (DC); Ciclofosfamida,
Doxorrubicina, 5-uorouracilo (CAF). El DOX el
cual se puede observar dicha estructura en la
I. INTRODUCCIÓN
Figura 1. Distribución internacional de los pos de cáncer que afecta
en ambos géneros (2).
Figura 2. Estructura Química Doxorrubicina.
Figura 2, un producto derivado del anbióco
rodomicina B, es un agente citotóxico muy
ulizado en el tratamiento del cáncer de mama
metastásico, famoso por su potente acvidad
antumoral. Por lo tanto, ha tenido un papel
esencial en el tratamiento de esta enfermedad
gracias a su capacidad para inhibir la proliferación
celular y alterar la replicación del ADN en las
células tumorales. No obstante, la doxorrubicina
presenta efectos secundarios en los cuales los
que más prevalecen son la toxicidad cardíaca,
la toxicidad hematológica y la alopecia, por lo
que su uso se ve restringido y dosicado en la
prácca clínica (7).
Por lo tanto, este estudio estará enfocado en
proteínas asociadas como el cáncer de mama
como son el PARP1 (Poli (ADP-ribosa) polimerasa
1), que juega un papel crucial en la reparación de
rupturas de ADN de cadena sencilla y de cadena
doble. El CDK2 (Cinasa dependiente de ciclina
2), es una proteína que afecta al ciclo celular
en donde se relaciona con la mulplicación
de las células cancerígenas. Y por úlmo la
αPI3K (Alfa Fosfadilinositol 3-cinasa), dicha
proteína interviene en las funciones biológicas
esenciales como pueden ser los procesos de
la supervivencia celular y sus proliferaciones,
estas proteínas fueron escogidas debido a que
inuyen directamente en el cáncer de mama y
que ya son estudiados en este ámbito (8).
Los efectos secundarios de los componentes
frente a estas proteínas se ven relacionados con
el valor de la energía de anidad en la interacción
complejo-ligando, uno de los fundamentos de
diseño de anidad dene que si su interacción
obene un valor más negavo es efecvo con la
proteína a estudiar (9).
16 17
Evaluación de bioisósteros de la doxorrubicina en la
estabilidad de complejos ligando-parp1, cdk2 y αpi3k
Guaillazaca.
1. Preparación de proteína y ligando.
La obtención de proteínas cristalizadas con alta
calidad es fundamental para el éxito del estudio
de acoplamiento molecular. Se seleccionaron
proteínas con resoluciones adecuadas de los
complejos proteicos PARP1 (PDB ID: 5HA9),
II. MATERIALES Y MÉTODOS
Dicho todo esto se prioriza los estudios en el
“Structure-based drug design” (SBDD) el cual
es de gran importancia en el sector de salud, en
la búsqueda de estos nuevos medicamentos se
ha planteado diversos métodos el cual el más
prometedor son los métodos computacionales,
una de estas técnicas son los bioisósteros el cual
son modicaciones que enen una estructura
química diferente, pero que posean propiedades
biológicas y farmacológicas muy similares (10).
En la actualidad se usa servidores de datos para
analizar todas estas modicaciones bioisostérica
como es la herramienta MolOpt de Xundrug en
donde usa modelos generavos profundos y
comparación de similitud de la molécula que
deseamos modicar (11).
Para el análisis de interacción entre el
complejo-ligando existe varias herramientas
computacionales, en donde el más conocido
es el acoplamiento molecular realizado en
AutodockTools, este programa nos permite
llevar a cabo un acoplamiento molecular, ya sea
conociendo el sio de unión de la proteína o sin
conocerlo. Esto nos permite diseñar una caja
de búsqueda para un acoplamiento molecular
dirigido o realizar un acoplamiento ciego, que
considera toda la proteína. Este método de
acoplamiento molecular es de gran importancia
y actualmente el más ulizado en el SBDD ya
que nos va a permir predecir el modo de unión
experimental y la energía de anidad en la
interacción proteína-ligando (12).
Al realizar el análisis de los resultados
planteados en los diseños de los bioisósteros
se busca obtener que al menos uno de los
bioisósteros planteados mostrará una energía
de anidad signicavamente menor que la de
la doxorrubicina en su interacción con al menos
una de las proteínas PARP1, CDK2 y αPI3K. Esto
se enfocará en sus energías de anidad ya que
es uno de los métodos ulizados en el diseño de
nuevos fármacos basado en estructuras.
CDK2/cyclin A + AZD5438 (PDB ID: 6GUE)
(13) y αPI3K inhibitor 10-5429 (PDB ID: 7K6O)
(14), descargándolas en formato PDB desde el
Protein Data Bank (hps://www.rcsb.org) (15),
base de datos ulizada para la preparación
de las proteínas a estudiar. Estas proteínas
serán ulizadas en el estudio de interacción
con el componente de doxorrubicina y sus
bioisósteros. La estructura del componente a
modicar doxorrubicina fue obtenida de la base
de datos de PubChem (hps://pubchem.ncbi.
nlm.nih.gov) (16).
La conformación obtenida en SDF (Structure Data
File) se preparó y se opmizo en el programa de
Avogadro (17) agregando cargas y delimitando el
pH en 7,4. La opmización se realizó con el forcé
eld de MMFF94 con un algoritmo de descenso
más pronunciado.
Para la preparación del archivo de mol2 a formato
de pdb se usó la herramienta de OpenBabel (18)
ya que es un sistema intuivo y muy ulizado en
invesgaciones de docking molecular.
2. Estudio de Acoplamiento Molecular
El Acoplamiento Molecular es un método
computacional muy usado en la química
farmacéuca y en el diseño de nuevos fármacos,
este procedimiento ene el objevo de realizar
la interacción entre dos moléculas para analizar
su energía de interacción (19).
Esta técnica se realizó de la mano del programa
de AutodockTools el cual es un conjunto de
herramientas automazado para acoplar
ligandos de proteínas. Está diseñado para
predecir cómo interactuarán las proteínas
con moléculas pequeñas, como moléculas de
fármacos y sustratos (20). Las aplicaciones de
esta herramienta son amplias e incluyen diseño
de fármacos basado en estructura, opmización
de cables moleculares, acoplamiento proteína-
ligando, acoplamiento proteína-proteína, análisis
y vericación de mecanismos moleculares (20).
Este método se realizó una vez obteniendo
los archivos en formato pdb y conociendo sus
sios acvos el cual se realizó en DoGSiteScorer
(21) en el cual nos permite ingresar la proteína
a estudiar y nos brinda información de los
sios acvos presentes, dicha información
nos ayudara para la preparación del grind box
como se puede observar en la Imagen 2. Una
vez teniendo todo esto en cuenta se procede
18 19
ISSN 2477-9105
Número 33 Vol.1 (2025)
III. RESULTADOS
1. Bioisósteros
Uno de los objevos en este trabajo es lograr
diseñar mejores bioisósteros en relación con
el fármaco de la doxorrubicina, por lo que
se procedió a la obtención de estos mismo
mediante técnicas de base de datos en MolOpt,
esta herramienta nos permió libertad de
modicación en diferentes puntos de la
estructura en este estudio se enfocó en el grupo
amino.
Gracias a la herramienta de MolOpt nos
proporcionará un total de 94 bioisósteros con
diversas propiedades lo cual nos ayudará para
una próxima selección, esto se realizará mediante
pruebas de lipinski (22) ayudando a ltrar datos
y obteniendo 5 mejores componentes como se
puede observar en la Tabla 1.
a preparar la proteína ya sea eliminando los
residuos de agua y eliminando los elementos
que no vamos a estudiar quedando las cadenas
6GUE-Chain A, 5HA9-Chain B, 7K60-Chain B (8),
también necesitaremos eliminar las moléculas
de HetAtom. Se procedió también a agregar
los hidrógenos no polares en conjunto con las
cargas de kollman y la asignación de los pos
AD4, realizado la preparación de la proteína la
importamos en formato pdbqt, para el ligando
necesitaremos denir su torsión para luego
obtener el archivo en pdbqt.
Una vez obtenido los archivos de pdbqt de la
proteína y del ligando podremos realizar el
acoplamiento con las herramientas de Autogrid4
y Autodock4. Este procedimiento se realizó de
forma estándar solo congurando el número
de evaluaciones máxima el cual se ha decidido
trabajar en “Log” ya que es el que nos proporciona
un valor de 25 millones de evaluaciones en cada
conformación realizada.
3. Obtención y Selección de Bioisósteros.
Para generar los bioisósteros de doxorrubicina,
se ulizó la herramienta MolOpt en línea
(11). Se seleccionó la estructura SMILES de la
doxorrubicina desde PubChem y se cargó en
MolOpt para idencar los puntos de unión
suscepbles de modicación, enfocándose en
el grupo amino en el anillo del azúcar y el grupo
melo, con el objevo de aumentar la lipolia y
mejorar la energía de anidad. La herramienta
MolOpt generó una lista de bioisósteros, que
se descargó en formato Excel para su análisis
posterior.
Los bioisósteros seleccionados para estudio se
Figura 3. Interfaz de creación de Caja para acoplamiento molecular.
Elaborado por Guaillazaca, E.
Tabla 1. Resultados de Selección de Bioisósteros. Elaborado por
Guaillazaca, E.
ltraron ulizando la regla de Lipinski, evaluando
parámetros como peso molecular, lipolia,
número de donantes y aceptores de enlaces
de hidrógeno, y accesibilidad sintéca. Esta
selección se realizó considerando que los valores
se acercaran a los recomendados por la regla, lo
cual asegura que los compuestos tengan un perl
farmacológico adecuado.
Estos bioisósteros obtenidos son los 5 mejores
de los 94 proporcionados por la herramienta
enfocados en el grupo funcional amino como
podemos observar en la Figura 4. Aquí podemos
observar las mejores estructuras consideradas
análogas por las reglas de bioisosterismo con su
estructura original que es el componente de la
doxorrubicina (DOX).
Índice
Compo-
nente
Lipinski
HBD
Lipinski
HBA
Peso
Molecular
(g/mol) LogP
Accesibilidad
Sintética
x
Doxo-
rrubi-
cina
6 12 543,52 1,27 5,81
004 B1 5 11 542,18 1,31 4,49
017 B2 5 11 556,19 1,7 4,57
006 B3 5 11 546,15 1,012 4,60
025 B4 5 11 554,18 1,476 4,66
031 B5 5 11 552,16 0,923 4,73
18 19
Evaluación de bioisósteros de la doxorrubicina en la
estabilidad de complejos ligando-parp1, cdk2 y αpi3k
Guaillazaca.
Figura 4. Estructura 2D de los Bioisósteros generados en MolOpt
B1, B2, B3, B4, B5 con su componente Original (DOX). Elaborado por
Guaillazaca, E.
Tabla 2. Diseño resultante de Grind Box. Elaborado por Guaillazaca, E.
Tabla 3. Energías de Anidad de la Doxorrubicina y sus Bioisósteros
frente a las proteínas PARP1 (5HA9), CDK2 (6GUE) y αPI3K (7K60).
Elaborado por Guaillazaca, E.
2. Diseño de caja
En la Tabla. 2 se reporta el diseño nal que se
obtuvo para realizar correctamente el po de caja
para cada proteína que se va a estudiar gracias a
la determinación del sio acvo, aquí se evidencia
los datos para la conformación de ubicación y
volumen en sus 3 ejes para la herramienta de Grid
Box dentro del programa de Autodocktools. Esta
información está dispuesta por el po de proteína
6GUE, 5HA9 y 7K60 dispuesta por sus 3 ejes que
son X Y Z y con sus valores de npts (número de
puntos por lado), center (ubicación del centro de
la caja) y por úlmo su spacing (densidad dentro
de la caja).
3. Acoplamiento Molecular
El análisis de docking molecular permió evaluar
las interacciones entre la doxorrubicina y sus
bioisósteros con las proteínas PARP1 (5HA9),
CDK2 (6GUE) y αPI3K (7K60). Las energías de
anidad obtenidas, presentadas en la Tabla.
3 revelan variaciones signicavas entre los
diferentes bioisósteros y la doxorrubicina original.
Para la proteína PARP1, el bioisóstero B5 mostró
la mejor anidad con una energía de -11,62 kcal/
mol, superando incluso a la doxorrubicina que
registró una anidad de -11,29 kcal/mol. Este
resultado sugiere que B5 podría tener un potencial
terapéuco superior al de la doxorrubicina en el
tratamiento de cánceres en los que PARP1 es un
objevo terapéuco relevante.
En el caso de la proteína CDK2, el bioisóstero B4
presentó una anidad ligeramente superior a la
de la doxorrubicina, con valores de -8,29 kcal/
mol y -7,53 kcal/mol, respecvamente. Esto
indica que B4 podría ser un candidato más ecaz
en la inhibición de CDK2, lo que es crucial para
el control del ciclo celular en células cancerosas.
6GUE x y z
npts 40 44 42
center -6,93 -18,7 16,232
spacing 0,781
5HA9 x y z
npts 102 126 92
center -14,83 12,23 -8,262
spacing 0,331
7K60 x y z
npts 42 48 50
center 165,79 155,7 180,65
spacing 0,542
Proteína Componente Energía de Anidad
(kcal/mol)
5HA9 Doxorrubicina -11,29
B1 -11,41
B2 -9,99
B3 -9,90
B4 -10,78
Candidato B5 -11,62
6GUE Doxorrubicina -7,53
B1 -8,22
B2 -8,28
B3 -7,35
Candidato B4 -8,29
B5 -5,46
7K60 Doxorrubicina -7,16
B1 -6,15
B2 -6,25
B3 -5,97
B4 -6,11
B5 -6,38
20 21
ISSN 2477-9105
Número 33 Vol.1 (2025)
En las Figuras 2, 3 son las respecvas
conformaciones extraídos desde AutodockTools y
Pymol, aquí se puede evidenciar las interacciones
que tuvieron cada bioisósteros opmo y la
doxorrubicina en forma de cintas y en forma de
tubos respecvamente.
En la Figura 4 se observa de mejor manera las
interacciones que se obenen entre la proteína
y el ligando, teniendo que las interacciones en A)
la proteína 5HA9 interactúa con B5 resultando
interacciones con residuos de TYR28, ASN106
Y GLU102. En B) se asocia la proteína con 6GUE
con su ligando B5 resaltando interacciones
con los residuos ASP145, ASN132, LYS33,
LYS129 y LEU83. Finalmente, en C) tenemos las
interacciones con la proteína 7K60 que interactúa
con B5 mostrando interacciones con ALA47 y
GLN. Todas estas interacciones se dan mediante
enlaces de hidrógenos, y las no mencionadas
son las interacciones hidrofóbicas que hay en las
conformaciones.
Sin embargo, para la proteína αPI3K, la
doxorrubicina mostró una mayor anidad que
todos los bioisósteros evaluados. La energía de
anidad más baja entre los bioisósteros fue de
-6,38 kcal/mol (B5), mientras que la doxorrubicina
presentó un valor de -7,16 kcal/mol. Estos
resultados sugieren que, al menos para αPI3K,
la doxorrubicina sigue siendo el compuesto más
efecvo entre los estudiados.
Conformaciones e interacciones ópmas con sus
mejores bioisósteros
Una vez obtenidos los resultados del
acoplamiento, se realizó un análisis detallado
de las interacciones ligando-proteína. Existen
diversos métodos para el análisis de los archivos
DLG (Docking Log File) pero en esta invesgación
se usó AutoDock Tools (20), LigPlot+ (23) y PyMol
(24) para evaluar la conformación con menor
energía de anidad y las interacciones clave
que contribuyen a la estabilidad del complejo
necesitaremos el archivo pdb de la mejor
conformación en cada una de las interacciones
por lo que extraemos el pdbqt en AutodockTools,
proseguido a esto se converrá el archivo de
pdbqt a pdb para ingresar a las herramientas
computacionales. Se visualizaron y ajustaron las
interacciones en 3D en los programas de PyMol,
para las visualizaciones en 2D nos apoyamos en el
programa de LigPlot+ y se guardaron las imágenes
resultantes para su inclusión en el reporte nal.
Este análisis permió idencar las mejores
conformaciones y las interacciones crícas que
podrían contribuir a la ecacia de los bioisósteros
en inhibir las proteínas PARP1, CDK2, y αPI3K.
Figura 5. Conformaciones ópmas de las proteínas con sus mejores
bioisósteros. A)5HA9B5, B)6GUEB4, C) 7K60B5obtenidas en
AutodockTools. Elaborado por Guaillazaca, E
Figura 6. Conformaciones ópmas de las proteínas con sus mejores
bioisósteros. A)5HA9B5, B)6GUEB4, C) 7K60B5. Elaborado por
Guaillazaca, E.
Figura 7. Interacción Molecular en 2D de cada conformación ópma
entre las proteínas y su mejor bioisóstero. A)5HA9B5, B)6GUEB4, C)
7K60B5. Elaborado por Guaillazaca, E.
20 21
Evaluación de bioisósteros de la doxorrubicina en la
estabilidad de complejos ligando-parp1, cdk2 y αpi3k
Guaillazaca.
Este estudio demostró que la modicación
estructural de la doxorrubicina para generar
bioisósteros puede mejorar la energía de anidad
hacia proteínas clave en la terapia del cáncer de
mama, como PARP1 y CDK2. En parcular, los
bioisósteros B5 y B4 mostraron un potencial
terapéuco superior en las proteínas PARP1
y CDK2 respecvamente, lo que sugiere que
podrían ser candidatos prometedores para el
desarrollo de nuevos tratamientos dirigidos
para dichas proteínas, aun así, se destacó el
bioisósteros B1 en las dos proteínas con una peor
energía de anidad que B5 y B4, pero mejor que
el componente de la doxorrubicina en las dos
proteínas mencionadas. Por lo tanto, evidencia
que 4 bioisósteros se consideraron ópmos o
mejores que el componente de la doxorrubicina
en base a sus energías de anidades evaluados
en cada proteína respecvamente. Sin embargo,
los resultados también indicaron que no todas
El método del acoplamiento molecular es una
herramienta en la Química Computacional
muy úl a la hora del desarrollo de nuevos
fármacos, en donde nos permite predecir la
Energía de Anidad y sus modos de interacciones
entre proteína-ligando o proteína-proteína
(25). En este estudio se realizó una obtención
de bioisósteros el cual son modicaciones
estructurales en el componente conservando sus
propiedades sicoquímicas similares, esto nos
permite diseñar nuevos fármacos que pueden
superar en eciencia los ya planteados (26). Estos
componentes modicados estructuralmente se
obtuvieron de la herramienta computacional
MolOpt, el cual es un servicio en línea que nos
brinda Xundrug (11), esta herramienta es un
sistema de remplazo siguiendo los lineamientos
bioisostéricos para diseño de nuevos fármacos en
silico, este remplazo se realiza mediante un gran
sistema de datos en donde genera comparación
de similitudes y modelos generavos profundos
(11). Esta herramienta nos brindó un total de 94
bioisósteros, el cual se procedió a la ltración
de datos gracias a la regla de lipinski dicha regla
nos sirve para escoger los 5 mejores bioisósteros
siguiendo los parámetros de diseño de fármacos,
esta regla nos dice que si los compuestos
analizados que caigan fuera de los parámetros
planteados tendrán menos probabilidades de
ser ópmas para el uso farmacológico (22).
Con la regla de lipinski hemos ltrado los 94
datos que nos da la herramienta MolOpt a los
5 mejores denominándolos como B1(004),
B2(017), B3(006), B4(025) y B5(031), lo cual estos
5 bioisósteros serán clave para la invesgación
de acoplamiento molecular que de acuerdo
a los resultados de la interacción complejo-
ligando que se obtuvieron en el programa de
Autodock se evidencio que de los 5 bioisósteros
evaluados y comparados con el componente de
la doxorrubicina, se obtuvieron un total de 33,3 %
de bioisósteros ópmos y un 50 % de decientes
incluyendo a los valores de la doxorrubicina
como equivalentes, esto reere y acepta la
hipótesis alternava planteada en este trabajo
de invesgación dando como resultado que al
menos uno de los bioisósteros ene una energía
de anidad menor que la doxorrubicina con cada
proteína PARP1, CDK2 y αPI3K. Estos compuestos
se escogieron de acuerdo con el enfoque de (8),
el cuál calica los mejores fármacos dependiendo
del resultado mínimo de la energía de anidad
de cada compuesto a estudiar, siguiendo este
IV. DISCUSIÓN
V. CONCLUSIONES
planteamiento se denominó ópmo a los
compuestos 5HA9-B1, 5HA9-B4, 5HA9-B5,
6GUE-B1, 6GUE-B2 y 6GUE-B4. Siguiendo estos
parámetros, se idencaron 4 bioisósteros de
un total de 5 como ópmos, dependiendo de la
proteína con la que interactúan. Para la proteína
5HA9, se seleccionó el compuesto B5 con un valor
de anidad de -11,62 kcal/mol, en comparación
con los -11,29 kcal/mol de la doxorrubicina. En
el caso de la proteína 6GUE, se calicó como
ópmo al compuesto B4, con un valor de -8,29
kcal/mol, frente a los -7,53 kcal/mol de la
doxorrubicina. En el caso de la proteína de la
7k60 el componente de la doxorrubicina se sigue
calicando como ópma con un valor de -7,16
comparándolo con -6,38 de B5 que fue el mejor
de su grupo. Cabe recalcar lo visto en el estudio
de (8), en donde también evalúan los fármacos
con otras técnicas computacionales aparte del
acoplamiento molecular aplicando dinámica
molecular el cual nos ayuda a entender de mejor
manera las interacciones que surgen entre el
complejo-ligando con valores de desviación
cuadráca media (RMSD). Por lo tanto, tras
analizar las energías de anidad de las propuestas
farmacológicas, se seleccionaron para estudios
posteriores los bioisósteros dirigidos a B5 con la
proteína 5HA9, B4 con la proteína 6GUE, DOX con
la proteína 7K60, y el bioisóstero general B1, que
mostró resultados destacados en las proteínas
5HA9 y 6GUE al compararse con la doxorrubicina.
22 23
ISSN 2477-9105
Número 33 Vol.1 (2025)
1. La Garza Salazar J, Juárez Sánchez P. El cáncer. Universidad Autónoma de Nuevo León; 2013. ISBN:
978-607-27-0215-8.
2. GLOBOCAN. Cancer Today - Most Common Sites [Internet]. 2024 [citado 2024 nov 11]. Disponible en:
hps://gco.iarc.who.int/today/en/dataviz/maps-most-common-sites?mode=cancer&key=total
3. Marn M, Herrero A, Echavarría I. El cáncer de mama. Arbor. 2015;191(773):a234–a234.
4. Del Río MAG, González JB. Fármacos anneoplásicos (I): revisión. Farm Prof. 2006;20(2):60-4.
5. Fisusi FA, Akala EO. Drug combinaons in breast cancer therapy. Pharm Nanotechnol. 2019;7(1):3-
23.
6. Macas Victoria HM. Efectos secundarios al tratamiento de quimioterapia en pacientes
diagnoscadas de cáncer de mama en el hospital José Carrasco Arteaga del 2015 al 2019 [tesis de
licenciatura]. Cuenca: Universidad de Cuenca; 2022.
7. Fiegl M, Mlineritsch B, Hubalek M, Bartsch R, Pluschnig U, Steger GG. Doxorrubicina liposomal
pegilada como agente único en el tratamiento del cáncer de mama metastásico: resultados de un
ensayo observacional austriaco. BMC Cancer. 2011;11:1-9.
8. Pandiyan S, Li W. A comparave study of Bazedoxifene, Exemestane, Fulvestrant, Raloxifene,
Tryprostan A, and Vorinostat compounds as potenal inhibitors against breast cancer through
molecular docking, and molecular dynamics simulaon. Chin J Anal Chem. 2023;51(10):100315.
9. Popelier P. New insights in atom-atom interacons for future drug design. Curr Top Med Chem.
2012;12(17):1924–34.
10. Mannhold R, Kubinyi H, Folkers G. Bioisosteres in medicinal chemistry. John Wiley & Sons; 2012.
ISBN: 978-3-527-33015-7.
11. Shan J, Ji C. MolOpt: a web server for drug design using bioisosteric transformaon. Curr Comput
Aided Drug Des. 2020;16(4):460–6.
12. Di Gregorio A. Fragmented Molecular Docking to Raonally Improve the Accuracy of Blind Ligand-
Receptor Binding Predicon [tesis de maestría]. Turín: Politecnico di Torino; 2020.
13. Tadesse S, Anshabo AT, Portman N, Lim E, Tilley W, Caldon CE, et al. Targeng CDK2 in cancer:
challenges and opportunies for therapy. Drug Discov Today. 2020;25(2):406–13. Disponible en:
hps://doi.org/10.1016/j.drudis.2019.12.001
14. Nunnery SE, Mayer I. Management of toxicity to isoform α-specic PI3K inhibitors. Ann Oncol.
2019;30:x21–x26.
15. Bank RPD. RCSB PDB: Homepage [Internet]. 2024 [citado 2024 nov 13]. Disponible en: hps://
VII. REFERENCIAS
las modicaciones conducen a una mejora del
componente a estudiar, como se conrmó en el
caso de la proteína αPI3K, donde la doxorrubicina
original sigue siendo el compuesto más efecvo
con una diferencia de 0,78 kcal/mol al mejor
de los bioisósteros con dicha proteína. Estos
hallazgos subrayan la importancia de un enfoque
especíco en el diseño de bioisósteros, ya que las
mejoras en la anidad y la ecacia pueden variar
considerablemente según la proteína objevo.
A pesar de eso, esta técnica bioisostérica en el
componente de la doxorrubicina se considera
ópma para el desarrollo de nuevos fármacos
enfocados en las proteínas PARP1, CDK2 y αPI3K.
Estos métodos computacionales son de gran
ayuda para el desarrollo de nuevos fármacos
ya que nos ofrecerán ventajas signicavas en
comparación con los métodos convencionales,
estas ventajas son en el ámbito económico y en
el factor empo.
22 23
Evaluación de bioisósteros de la doxorrubicina en la
estabilidad de complejos ligando-parp1, cdk2 y αpi3k
Guaillazaca.
www.rcsb.org/
16. PubChem. Doxorubicin [Internet]. 2024 [citado 2025 nov 13]. Disponible en: hps://pubchem.
ncbi.nlm.nih.gov/
17. Rayan B, Rayan A. Avogadro program for chemistry educaon: To what extent can molecular
visualizaon and three-dimensional simulaons enhance meaningful chemistry learning. World J
Chem Educ. 2017;5(4):136–41.
18. O’Boyle NM, Banck M, James CA, Morley C, Vandermeersch T, Hutchison GR. Open Babel: An
open chemical toolbox. J Cheminform. 2011;3:1–14.
19. Prieto-Marnez FD, Arciniega M, Medina-Franco JL. Acoplamiento molecular: avances recientes y
retos. TIP Rev Esp Cienc Quím Biol. 2019;21(S1):65–87.
20. Ravi L, K K. A Handbook on Protein-Ligand Docking Tool: AutoDock 4. Innovare J Med Sci [Internet].
2016 Jun 1 [citado 2024 nov 13];4(3):28–33. Disponible en: hps://journals.innovareacademics.
in/index.php/ijms/arcle/view/12724
21. Volkamer A, Kuhn D, Rippmann F, Rarey M. DoGSiteScorer: a web server for automac binding
site predicon, analysis and druggability assessment. Bioinformacs. 2012;28(15):2074–5.
22. Walters WP. Going further than Lipinski’s rule in drug design. Expert Opin Drug Discov.
2012;7(2):99–107.
23. Laskowski RA, Swindells MB. LigPlot+: mulple ligand-protein interacon diagrams for drug
discovery. J Chem Inf Model. 2011;51(10):2778–86. doi: 10.1021/ci200227u. Epub 2011 Oct 5.
PMID: 21919503.
24. Yuan S, Chan HCS, Hu Z. Using PyMOL as a plaorm for computaonal drug design. Wiley
Interdiscip Rev Comput Mol Sci. 2017;7(2):e1298.
25. Hetényi C, van der Spoel D. Blind docking of drug-sized compounds to proteins with up to a
thousand residues. FEBS Le. 2006;580(5):1447–50.
26. Da Silveira NJF, de Azevedo WF, Guedes RC, Santos LM, Marcelino RC, da Silva Antunes P, et al.
Bioinformacs approach on bioisosterism sowares to be used in drug discovery and development.
Curr Bioinform. 2022;17(1):19–30.
